長孫皇後是北魏拓跋氏的後代，她從小就喜歡讀書，尤其愛讀曆史書，經常以古人的教訓來鞭策自己。她聽說李世民是個很出色的人，主動提出要嫁給他。李世民當上皇帝後，她被冊立為皇後。
長孫皇後溫柔賢淑，生性節儉，經常在晚上的時候和唐太宗一起談論古今，但是隻要一涉及國家大事的時候，她就會主動打斷話題。唐太宗每次就國家大事想問問她的意見，她就推辭道：“古人說過，母雞打鳴是家裏要出事的征兆。我一個女子怎麽能對國家大事說三道四呢？”唐太宗堅持要聽她的意見，她每次都苦苦哀求，最後也沒有回答。
長孫皇後雖然不幹預朝政，但是她卻能經常對唐太宗提出很多有益的建議，為君臣關係的穩固作出了一定的貢獻。她的二女兒長樂公主很受寵愛，唐太宗吩咐有關部門在她出嫁的時候，長樂公主的嫁妝要多於長公主的。這種做法是不符合禮製規定的，魏徵上書表示反對。長孫皇後知道後，對魏徵的直言敢諫感到很佩服，認為他是個正直的人。她對唐太宗說：“忠言逆耳利於行，采納忠言對國家有好處，不采納的話就會有很多麻煩。我希望陛下知道這個道理。”她還特意請唐太宗給魏徵賞賜，作為對他的獎賞。有的時候唐太宗亂發脾氣，隨意責罰大臣。長孫皇後在這個時候往往都會等他消氣之後，慢慢地用道理說服他，盡量不讓大臣們蒙冤受屈。
有一次魏徵在朝堂上把唐太宗氣得非常厲害，唐太宗回到後宮後，對長孫皇後說：“總有一天我一定要殺死那個家夥！”長孫皇後見勢頭不對，問道：“誰把陛下氣得這麽厲害？”唐太宗說：“還不是那個魏徵！今天他又在朝堂上氣我，讓我下不了台！”長孫皇後見唐太宗動了真怒，於是悄悄走開。過了一會兒，她穿上在正式場合才穿的禮服，出來見唐太宗。長孫皇後生性不喜歡盛裝打扮，唐太宗見她這個樣子，很奇怪，問道：“皇後你要幹什麽？”長孫皇後回答：“我聽說皇帝英明，大臣才會忠心。現在正因為陛下是個明君，所以魏徵才敢直言進諫。我身為皇後，見到君明臣忠，怎麽敢不慶賀呢？”唐太宗頓時醒悟過來，也就不生魏徵的氣了。魏徵能夠成為有名的直臣，並得到唐太宗的信任，和長孫皇後日常的調解是分不開的。
長孫皇後對後宮的嬪妃宮女都很好，不管誰生了病，她都會去慰問，並拿出自己的藥給她們服用，後宮的人都非常尊敬她。長孫皇後的哥哥長孫無忌是唐太宗從小一起玩到大的朋友，為唐朝統一全國立了不少功勞，很得唐太宗的信任。唐太宗當上皇帝後，想讓長孫無忌當宰相，但是長孫皇後卻堅決反對。她對唐太宗說：“我能夠嫁給陛下是我一生中最大的福氣。我不願意讓我的家人掌握重權，不想看到漢朝呂氏和霍氏那樣的外戚專權的情況在我的家人裏出現。”唐太宗沒有聽她的話，還是決定要長孫無忌做尚書仆射，詔書都寫好了。長孫皇後知道這個消息後，把詔書藏了起來，堅決不肯拿出來。唐太宗沒有辦法，隻好放棄讓長孫無忌掌權的想法。
長孫皇後不幸染上了重病，太子請求大赦天下，並動員百姓出家為皇後祈福。長孫皇後阻止道：“人的命運是上天注定的，不是人自己能夠左右的。頒布赦令是國家大事，而佛教這些東西又是皇上不喜歡的，怎麽能為了給我治病而亂了國家的法度呢？”唐太宗知道後非常感動。
長孫皇後的病一天比一天重，已經到了無法挽救的地步了，她知道自己的時間不多了，於是揮淚向唐太宗訣別。她在臨死的時候還關心國家大事，請求任用賢臣，善待百姓，不要因為自己的原因而過於厚待長孫家的人。長孫皇後還請求在她死後，不要浪費物資厚葬自己，盡量節省開支。她說完這些話後就去世了，死的時候才36歲。