蕭何和劉邦是同鄉，在縣衙裏當文書。劉邦當時是個小流氓，蕭何經常保護他。劉邦當上亭長後，蕭何經常和他來往。劉邦起義後，蕭何就跟著他南征北戰，替他掌管文書和財物。鹹陽被攻下來後，大家都去爭搶美女財寶，隻有蕭何默默地把秦朝的文書檔案等東西收藏了起來。
後來鹹陽被項羽一把火燒光，劉邦之所以能夠知道天下的戶口和地形等重要戰略信息，全都是蕭何把秦朝檔案收藏起來的緣故。劉邦起兵反對項羽，蕭何被留在巴蜀籌集軍用物資。劉邦和項羽作戰的時候，把太子留在了關中，蕭何負責侍奉太子。他在關中建立了一係列規章製度，認真治理，取得了很大成果。劉邦多次被項羽擊敗，軍隊一次次被打散，蕭何每次都能夠從關中征發足夠的軍隊支援劉邦，劉邦於是讓蕭何全權負責關中政事。
劉邦和項羽在京、索一帶對峙的時候，多次派人慰勞蕭何。一個姓鮑的人對蕭何說：“大王在外麵風餐露宿，還多次派人來慰問你，是心裏開始懷疑你了。我覺得你最好把家裏能夠打仗的人都派到軍隊裏麵，大王一定會信任你的。”蕭何照他的話去做了，劉邦果然很高興。
項羽被殺後，劉邦論功行賞。大家紛紛爭功，都說自己功勞大，劉邦最後把頭功給了蕭何，給了他最多的賞賜。大家不服氣，都說：“我們為皇上出生入死，多的打了一百多仗，少的也有幾十仗，皇上的江山都是我們一刀一槍拚出來的。蕭何又沒有上陣衝鋒過，隻是拿支筆在那寫寫算算，功勞反而在我們之上，為什麽？”劉邦問道：“你們知道打獵吧？”大家回答：“知道啊。”“那知道獵狗嗎？”“當然知道了。”劉邦說：“打獵的時候，追殺獵物的是獵狗，而追蹤獵物，指出獵物所在地的是人。你們隻是能拿到獵物，是功狗。蕭何是追蹤獵物的，是功人。而且你們隻是自己一個人侍奉我，最多不過兩三人，而蕭何全家幾十口人都跟隨我，功勞可不能忘啊！”大家這才不說話了。
功臣封完了，該排定座次了。大家都說：“平陽侯曹參身上受了七十多處傷，打下的城池又最多，他應該排第一。”劉邦已經給蕭何最多的賞賜了，所以排座的時候就想給曹參排第一。這時關內侯鄂君說話了：“你們都錯了。曹參雖然打下了很多城池，但這隻是一時之事。當年皇上和楚軍作戰的時候，經常全軍覆沒，而蕭何每次都能從關中征集軍隊過來補充。當年我們和楚軍在滎陽相持了幾年，糧食都快沒了，蕭何在關中籌集了足夠的軍糧，讓將士們沒有餓肚子。皇上多次在山東打敗仗，蕭何能把關中大後方死死守住，這是萬世之功啊！現在即使少了一百個曹參這樣的將軍，對漢朝又有什麽損失？怎麽能把一時之功放在萬世之功上麵呢？所以蕭何應該排第一，曹參排第二。”劉邦同意了他的意見，還命蕭何上殿的時候可以佩劍穿鞋，給了他特殊的待遇。
韓信謀反後，呂後用蕭何的計謀將韓信除掉。劉邦聽說韓信被殺，派人任命蕭何為相國，給他增加了5000戶食邑，還派了500人充當他的衛隊。大家都來祝賀蕭何，隻有召平表示哀悼，他說：“你的大禍就從這裏開始了。皇上在外麵作戰，你在國內守衛，這又不是什麽危險的事，他卻給了你這麽多賞賜。加上韓信謀反，他是懷疑你了。皇上派人來護衛你，實際上是監視你。我勸你最好不要接受賞賜，而是把家產都捐給軍隊，這樣皇上就會高興了。”蕭何照他的話做了，劉邦果然大喜。
蕭何為鞏固西漢江山做出了極大貢獻，他和曹參關係不好，但當他病倒後，漢惠帝前來探病，問他：“你要是去世了，誰能取代你？”蕭何說：“懂得臣下的莫過於皇上了。”漢惠帝說：“曹參怎麽樣？”蕭何說：“如果皇帝能得到他的輔佐的話，我死也甘心了。”
蕭何買地買房子都在比較差的地方，他說：“我的後代賢明的話，就讓他們學會節儉。如果不賢明，反正產業也不好，不會被別人搶走。”