樓蘭建國的曆史可以追溯到公元前3世紀，當時廣大的西域地區特別是塔克拉瑪幹沙漠邊緣的各綠洲上出現了許多小王國，樓蘭就是其中之一。
樓蘭之名最早見於漢朝，《史記·大宛列傳》和《漢書·西域傳》中記載了有關樓蘭的點點滴滴。史料表明，樓蘭王國在公元3世紀的漢初為月氏王廷所控製，到公元前2世紀時月氏王被匈奴打敗後西遷，樓蘭又為匈奴王廷所控製。
古代月氏部是中國曆史上一支非常古老的部族，他們活動在甘肅西部的敦煌、祁連地區一帶。漢時期，月氏部強盛了起來，其統治已占據了今甘肅西部大片地區，勢力範圍則已達到了中國北方草原和廣大的西域地區，不僅樓蘭等國為它所統治，就是當時的匈奴也曾在其統治之下。
匈奴世居草原，逐水草而遷徒，精於騎射，是一支能夠迅速移動於幾個緯度之間的勁旅，在古代東方及古代歐洲的曆史發展上都有過重要的影響。頭曼統治時，匈奴雖然已發展成為一支強大的政治、軍事勢力，但由於舊的所有製關係還沒有完全消失，而新的生產關係和生產力的發展又很不完善，加上“東胡強而月氏盛”，中原地區又處於強大的秦王朝統治之下，因此，在相當長的曆史時期內，匈奴勢力一直被局限在陰山至河套以北一帶。冒頓繼位後，匈奴迅速走向鼎盛。
大約在漢文帝前元三年一前元四年（公元前177～前176）間，冒頓單於派右賢王率領騎兵攻打月氏，占據了月氏的全部領地，其子還把月氏王殺了，把月氏王的頭蓋骨做成了飲酒器具，月氏部與匈奴部結下宿怨。月氏部在匈奴的打擊下，遷移到伊犁河流域，後來又在古代烏孫部的逼迫下，西遷至中亞的巴克特裏亞地區（今阿富汗境內）。當時月氏部有五翎侯部，其中的貴霜翎侯部強盛了起來，統一了月氏全部，在中亞地區建立了著名的貴霜王朝，成為中亞地區一個大國。
月氏西遷後，匈奴勢力進入了古代西域地區。而樓蘭國在擺脫了月氏統治後，又成了匈奴的附屬，樓蘭王向匈奴王廷稱臣，定期向匈奴交納賦稅。
公元前140年漢武帝即位，為了驅逐匈奴，一方麵便派使臣張騫出使西域，聯絡大月氏王夾擊匈奴，另一方麵他又采取軍事手段，直接出兵攻打匈奴，逼迫匈奴退出河西地區，漢朝在河西地區建立了張掖、武威、酒泉、敦煌四郡，並在敦煌設立了玉門關和陽關，形成了西域地區漢匈直接對峙的局麵。
公元前126年張騫從西域返回長安後，他向漢王朝報告他在西域各國的所見所聞，其中介紹了樓蘭的情況，稱：“樓蘭，姑師邑有城郭，臨鹽澤。”“鹽澤”，就是指今天的羅布泊。這說明樓蘭在當時已經建立了城市。
自張騫出使西域後，漢朝就開辟了一條自都城長安經河西走廊，通向西方的道路。大批商賈和使者通過此道來往於東西方。而樓蘭國正處西域地區最東邊，又靠近漢朝的關隘，凡是東西往來的使者、商隊在經過西域地區時必然都要進入樓蘭國境內，加之羅布泊地區幹旱缺水，途中又有白龍堆險道，過境者大都會在樓蘭借歇。
樓蘭在東西方交流中扮演了很重要的角色，給國內帶來了經濟和文化的繁榮，但隨之負擔也加重了，各種麻煩也增多，最後導致了樓蘭與漢朝和匈奴的矛盾激化。
樓蘭的負擔是既要各旅途商隊的物質供應，又要保護各個商隊的安全，而在樓蘭和姑師境內搶劫商隊的事件時有發生。惡性搶劫事件增多後，漢朝和匈奴都對樓蘭心存不滿。
漢元封三年（公元前108年），漢武帝決心要用武力去保護這條通道，就派大將趙破奴率領數萬士兵去攻打姑師，同時又命令漢朝使節王恢率領騎兵攻打樓蘭。王恢打進樓蘭城，抓捕了樓蘭王，樓蘭王當即表示降服漢王朝。匈奴王廷知道了甚是不滿，也發兵攻打樓蘭，樓蘭王無法抵抗，也對匈奴也表示臣服，並分別給漢朝和匈奴王廷各送一子當人質。而此後發生的一切致使樓蘭國亡。
張騫從西域回漢後給漢武帝帶來了一則有意思的新聞，稱他在大宛見到一種不可思議的寶馬，叫“汗血馬”。此馬為牡馬與牝馬所生，汗如鮮血，在戰場上飛奔如風，為天下罕見。從前漢武帝的騎兵乘的是蒙古草原小馬，盡管也算剽悍勇猛，但卻不及汗血馬，因此漢武帝非常想得到大宛的良馬，以便迅速打敗匈奴。漢太初元年（公元，前104年）漢武帝派壯士車令帶了金子千兩及一匹金馬去大宛求馬，不料被大宛王一口拒絕。消息傳到長安，漢武帝為此大怒，遂決定派軍遠征大宛。公元前104年，漢武帝第一次出兵不利，又於公元前102年第二次派兵。漢軍一直打到了大宛國，在圍攻其國內貴山城時，大宛國內的貴族以抓綁了大宛王並送漢軍汗血馬3000餘匹為條件，求漢軍退兵。漢軍殺了大宛王後回師長安。
在李廣利二次攻打大宛時，匈奴曾企圖在途中阻擊漢軍，但又怯於自己勢單力薄，於是派騎兵到樓蘭，命令樓蘭王攔截漢軍的後隊。此事被當時駐紮在玉門關的漢軍任文知道，回報給了漢王廷，漢王廷當即下令任文抓捕樓蘭王，樓蘭王一副無奈之態，對漢王廷說：“小國在大國間，不兩屬無以自安，願徙國人人居漢地。”漢武帝聽後，認為樓蘭王說的是實話，就放樓蘭王回國，但提出要樓蘭王及時向漢朝通報匈奴的動向。漢征和元年樓蘭老王死了，新王當政，漢朝仍要求新王送一子到漢王廷當人質，樓蘭王應允。新王死後，匈奴先得到消息，就派在匈奴的樓蘭國質子馬上返回樓蘭接王位，樓蘭新王因年輕時在匈奴王廷生活，明顯地傾向於匈奴，對漢朝入朝之請置之不理。在他任王期間，先後發生了幾起殺害漢大臣的事件，並還數次搶劫殺害安息使臣和大宛國的使臣等，漢王廷對此極為不滿。漢武帝去世後，漢昭帝即位。漢昭帝派了駿馬監傅介子在去大宛的途中，路過樓蘭、龜茲時，向他們提出質問。傅介子到達樓蘭後，即責問樓蘭王，樓蘭王表示以後不再發生此事，並討好地告知傅介子說匈奴使者已到龜茲國去了。傅到龜茲國後，得知匈奴使者已去了烏孫，傅介子就決定先去大宛國。當他從大宛國回去時，在龜茲國得知匈奴使者也已從烏孫回到了龜茲，傅介子當即決定率領其隨從、士兵包圍了匈奴使者，並殺死了他們。傅介子回到長安後，漢王朝封他為平樂監。
漢昭帝元鳳四年（公元前77年）傅介子向大將軍霍光建議：樓蘭、龜茲都是小國，但他們對漢朝的態度數次反複無常，應當給予懲罰，並表示自己願意親自去解決。大將軍霍光建議他先去解決樓蘭。於是傅介子帶了隨從士兵和許多金銀財物，來到樓蘭，要求見樓蘭王。可樓蘭王始終不露麵。傅介子稱自己帶了許多禮物本來是要送給樓蘭王的，如樓蘭王一直不見我，我隻好離開樓蘭國到別處去了。貪婪的樓蘭王聽到消息後立即在王宮設宴宴請傅介子一行。就是在這場宴會結束之際，一把鋒利的鋼刀從背後刺人樓蘭王的胸部，樓蘭王當即死去。傅介子在樓蘭王宮當眾宣布是樓蘭王辜負了漢王朝，漢天子派我來誅殺他，並稱王死後就由王弟尉屠耆為新王，樓蘭國更名為鄯善國。在漩渦中掙紮了300年的西域小國樓蘭從此退出了曆史舞台。