二百餘年之後，由於與天主教教義理念和傳教方式不同，輔之機器工業中印刷術的巨大改進，基督教成為多達30餘種《聖經》漢語譯本的實踐者和成就者。作為因宗教改革而誕生的基督教，倡導用民族語言翻譯《聖經》。信徒可以自由閱讀《聖經》，與上帝直接建立聯係，這是基督教的最重要標誌。
1822年和1823年，中國曆史上最早的兩本《聖經》全譯本——馬士曼譯本和馬禮遜譯本——分別在印度塞蘭坡和馬六甲出版。“二馬譯本”重點參考了天主教巴黎外方傳教會傳教士白日升的譯本。白日升的譯本將“Deus”譯為“神”[20]，也為英國傳教士馬士曼[21]和馬禮遜[22]所接受。除了將“God”譯為“神”以外，馬禮遜還使用其他譯名，如真神、真活神、神天、神主或主神。1831年後，他還用過神天上帝、天地主神、真神上帝、天帝、天皇等譯名。[23]馬禮遜之所以使用那麽多不同譯名，是因為始終找不到一個最恰當的譯名，讓中國人了解宇宙的唯一真神。在強大的儒教和佛教傳統麵前，他一直為會讓中國人將“God”誤認為另一個菩薩而苦惱。[24]
與馬禮遜一起翻譯《聖經》的英國倫敦會傳教士米憐，原來主張用“神”字，晚年則轉而主張用“上帝”。1821年，他列舉了9條理由，說明“上帝”是相對而言較為合適的翻譯“God”的名詞。他認為，在現成的中文詞匯中，沒有任何中文字義可表現基督宗教的“God”一詞的概念，隻能從中文經典的現有名詞中，力圖找出可以激勵人產生最高敬意的詞加以表示。“天主”的譯法無法展現“God”的一神性。在中國這樣的異教國家，人們將宇宙主宰訴諸天、地、人三個層次。當中國人聽到“天主”時，會很自然地將“天主”列為天堂中諸多神祇之一。至於“神”字，又極容易被中國人誤認為是諸多神祇之一。相比之下，“上帝”在中國古代一直被用來表示最高存在，不但能完全表達出最高的崇敬之意，還可以單獨表示至高性。同時，“上帝”的字義也不會像“神”那樣，被誤認為是諸多神祇中的一個，不會使人對基督宗教的一神性產生誤解。[25]
米憐的主張為英國倫敦會傳教士麥都思（Walter H.Medhurst）、德國傳教士郭士立（Charles Gutzlaff）等人所接受。他們認為，用“中國最古老經典中”使用的“上帝”翻譯“God”[26]，方能展現“God”唯一真神的地位，引發中國人對唯一尊神的崇拜。而且早在1833年，郭士立在他的遊記中就數次使用了“上帝”譯名，並陳述了理由。[27]1835年，以郭士立為首的四人小組在修訂馬禮遜譯本時，將“神”改為“上帝”[28]。1839年，郭士立再次修訂了《救世主耶穌新遺詔書》（《新約》），仍然采用了“上帝”譯名。[29]